引 言
無針注射是全新的一種注射方式，國(guó)外無針注射的研究已經(jīng)全面展開，國(guó)內(nèi)則剛剛起步。對(duì)無針注射技術(shù)進(jìn)行了綜述，介紹了無針注射技術(shù)的概念、作用機(jī)理、發(fā)展歷史和技術(shù)特點(diǎn)，討論了無針注射技術(shù)的應(yīng)用情況，指出了無針注射給藥系統(tǒng)的主要優(yōu)勢(shì)及在一些領(lǐng)域的發(fā)展前景。
起源及應(yīng)用
目前，國(guó)內(nèi)外普遍采用不銹鋼制成的注射針對(duì)人體進(jìn)行藥液注射。針頭的穿刺操作即使由專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行，也可能會(huì)引起劇烈的疼痛，由于給藥時(shí)針頭侵入到體內(nèi)，如果使用未消毒的針管注射易傳染各種病毒，傳播烈性傳染病的危險(xiǎn)性極高。因此，注射安全成為全球臨床感染控制的焦點(diǎn)問題。另外，長(zhǎng)期注射產(chǎn)生皮下結(jié)節(jié)等問題開始困擾人們，同時(shí)由于許多藥品必須通過針頭注射給藥，故只能在醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)控下使用。這些都促使人們?nèi)ふ倚碌?、不存在以上問題的注射方法。
多年來，人們一直希望開發(fā)出一種新的釋藥系統(tǒng)一無針頭注射給藥系統(tǒng)。它有助于患者(尤其是小兒)克服恐針感，減輕患者注射時(shí)的疼痛，醫(yī)護(hù)人員或自我給藥患者都能很方便地學(xué)會(huì)使用，尤其適用于有恐針感患者和小兒患者，可顯著提高患者的順應(yīng)性，以適于范圍更廣的自我醫(yī)療，并且能夠防止傳統(tǒng)注射器針管可能引起的交叉感染。
無針注射的概念最早出現(xiàn)于100多年以前。1866年，法國(guó)人在巴黎發(fā)明了無針頭注射器，拉開了人類開發(fā)和研制無針頭注射器的序幕。早在1936年美國(guó)科學(xué)家首次獲得“射流注射”專利，并在二戰(zhàn)期間用于軍隊(duì)大規(guī)模的預(yù)防接種。無針頭注射器產(chǎn)品最先在20世紀(jì)40年代末由美國(guó)密歇根州底特律市的Scherer公司實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。盡管在其后50余年中又申請(qǐng)了300多項(xiàng)專利[1-3]，但當(dāng)時(shí)的注射器在每次使用前必須進(jìn)行充填和調(diào)節(jié)，否則患者無法使用，并且另有藥劑無菌、“定量包裝”生產(chǎn)工藝以及遞送效率等關(guān)鍵技術(shù)問題尚未解決，故這些給藥器并未能得到推廣應(yīng)用。1980年代以來，無針注射器經(jīng)過的大量的改進(jìn)，通過小型化、輕量化，配合相關(guān)的無針注射劑，并在針孔尺寸、壓力控制、藥流速度、能量曲線以及藥液的分布、藥物的吸收等方面，進(jìn)行了更合理的設(shè)計(jì)與研究，無針注射器逐步成為個(gè)人保健用品。如益捷公司推出了士兵隨身攜帶的第三代無針注射器（2001年），安瓿里裝著防神經(jīng)毒氣、生化武器的藥物，在戰(zhàn)時(shí)及發(fā)生突發(fā)事件時(shí)士兵能夠快速方便的進(jìn)行自我救治。
無針注射有無針、無痛、無交叉感染、便捷、微量、高效、安全、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，因而特別適合于可長(zhǎng)期自我給藥治療的患者（糖尿病、慢性肝炎、腫瘤患者等）、有恐針感的患者和兒童的日常給藥，以及大規(guī)模的常規(guī)預(yù)防接種和野外作業(yè)條件下的疾病防治、重大突發(fā)事件(烈性傳染病、戰(zhàn)爭(zhēng)、自然災(zāi)害）的衛(wèi)勤保障，實(shí)現(xiàn)“打針不用針”。
工作原理
人體解剖學(xué)表明，人的皮膚為多層結(jié)構(gòu)，其表層為結(jié)構(gòu)十分致密的角質(zhì)細(xì)胞層，非常堅(jiān)韌，能抵御外來物質(zhì)（如各種微生物）侵入皮內(nèi)。無針注射器就是利用高速氣流原理不用針頭就將藥液或藥物干粉微粒（有的不溶于水）注入患者皮內(nèi)。無針注射又稱射流注射(needle-free injector或needleless injector)，指的是利用機(jī)械裝置（如高壓氣體或彈簧）或電能產(chǎn)生的瞬間高壓，推動(dòng)藥劑（液體或凍干粉）經(jīng)過一個(gè)很細(xì)的噴嘴（微米級(jí)大?。┬纬筛邏荷淞?，高速穿過皮膚直接彌散到皮下組織中，全過程是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)過程。這種射流的速度極高，典型值為150~300m/s，且進(jìn)入肌體的深度有限，對(duì)神經(jīng)末梢的刺激很小，因此一般不像有針注射器有明顯的刺痛感。
基本構(gòu)成及特點(diǎn)
目前，較典型的無針注射器一般由3部分構(gòu)成：具有動(dòng)力的機(jī)器部分、藥液注射器部分和進(jìn)藥裝置部分。
無針注射器的外形主要有槍式和筆式，后者更便于隨身攜帶。無針注射器的動(dòng)力來源主要是壓縮彈簧或高壓氣體(如CO2等)。一般來講采用彈簧的注射器可多次重復(fù)使用，采用微型高壓氣瓶的注射器在氣體用盡后需丟棄或重新灌氣，應(yīng)用方便性及使用成本兩者有所差異。可用無針注射器注射的藥物劑型多以液體為主，也有少量特制的凍干粉。從藥物裝填式來看，可用預(yù)裝藥物無針注射筒，也可用通過特制接頭從安瓿中現(xiàn)裝，前者應(yīng)用方便，后者可降低使用成本?？紤]到動(dòng)力形式及藥物裝填方式的不同，無針注射器的應(yīng)用方式可分為一次性和重復(fù)性2大類，前者多用于急救（如戰(zhàn)場(chǎng)上阿托品的注射），后者多用于日常治療(如糖尿患者的胰島素注射）。一次性應(yīng)用和重復(fù)性應(yīng)用對(duì)消毒、防污染的要求也不相同。
現(xiàn)狀和發(fā)展
由于無針注射方便、安全、無痛、高效的特點(diǎn)，這種技術(shù)在臨床醫(yī)療及家庭保健的應(yīng)用日漸廣泛。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)外有數(shù)十家廠商在生產(chǎn)近百種不同式樣的無針注射器產(chǎn)品，其應(yīng)用包括疫苗、胰島素、局部麻醉、神經(jīng)阻塞以及抗生素的注射等。經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)外專利發(fā)現(xiàn)，截止到2009年7月，國(guó)外關(guān)于無針注射器的專利超過300件，國(guó)內(nèi)只有30多件，而且多數(shù)還是由國(guó)外公司申請(qǐng)的，可以說，我國(guó)關(guān)于無針注射的研究尚處于起步階段，在相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域還存在巨大的空白，急需我們?nèi)ラ_發(fā)、充實(shí)。國(guó)外已經(jīng)研制了許多種型號(hào)無針注射給藥器具，多數(shù)用于液態(tài)藥物的給藥，具有代表性的是Injex給藥系統(tǒng)。與應(yīng)用于液體的無針注射器比起來，粉末無針注射是一種更新的注射平臺(tái)。第一個(gè)施用于液體的無針注射器于20世紀(jì)40年代設(shè)計(jì)，用于大規(guī)模疫苗接種，液體無針注射器從此便開展起來。而第一個(gè)粉末無針注射的專利在1993年發(fā)表，第一次臨床試驗(yàn)則在1997年進(jìn)行。
革命與創(chuàng)新
在2018年的Pharmapack制藥包裝展上，Andrew Coats, Portal Instruments高級(jí)工程總監(jiān)說： “隨著采用生物制劑治療慢性疾病和家庭注射的日益普遍，越來越多的人定期在家中接受藥物治療。生物制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其很容易受到胃腸道環(huán)境的影響，靜脈皮下注射或家庭注射就成了標(biāo)準(zhǔn)的用藥方式?！?
但是，對(duì)針的恐懼會(huì)妨礙家庭注射，并最終降低患者的配合度。他說：“打針焦慮和打針恐懼癥非常普遍，在兒童和成人身上都有發(fā)生，這可能導(dǎo)致眾多不良后果，包括不按規(guī)定接種疫苗和逃避治療。”
例如，2012年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，“20%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者表示不會(huì)考慮需要自我注射的藥物。”他指出：“打針焦慮不僅限于生理上的疼痛。有的患者不喜歡打針帶來的體弱多病的感覺，有人擔(dān)心自己不能正確注射。家里有孩子的父母也擔(dān)心孩子會(huì)因意外接觸針頭而受傷?！?/span>
?采用無針注射器就不會(huì)有這些擔(dān)心了?！癙ortal相信我們能解決這個(gè)問題，方法就是去掉針頭，將設(shè)備連接到我們的數(shù)字醫(yī)療平臺(tái)，并向患者提供提醒、指導(dǎo)和溝通，從而帶來更好的整體體驗(yàn)。”Coats說道。 Portal給出的答案就是新一代無針注射器，他解釋說：“Portal系統(tǒng)的獨(dú)特之處就是采用了計(jì)算機(jī)控制的線性致動(dòng)器壓入和注射藥劑，且噴射流非常細(xì)（約有一根頭發(fā)那么細(xì)）。整個(gè)注射過程不到半秒鐘。設(shè)備的算法可讓藥劑注射到組織內(nèi)部的特定深度，并在注射過程中精確控制藥劑的施放——先快后慢?！?
人們?yōu)閷?shí)現(xiàn)無針注射還做出了其他的嘗試，但Coats指出了其中的問題：“以前的無針裝置采用機(jī)械方法（例如大功率彈簧、壓縮空氣或CO2或氮?dú)庑顨馔玻┊a(chǎn)生注射所需的能量。遺憾的是，這種方法會(huì)發(fā)出類似‘爆炸’的聲音，并且讓患者感到像被打了一拳?！?而注射生物藥劑還有另一個(gè)問題。他說：“皮下注射藥劑開發(fā)的一個(gè)主要問題就是皮下空間可注射的劑量有限（1-2 ml），因此需要研發(fā)專門的高濃度穩(wěn)定藥劑。這就帶來了一個(gè)難題，高濃度藥劑（>100 mg/ mL）的黏度呈指數(shù)遞增。此外，生物藥劑的保存溫度為2至8°C，這么低的溫度會(huì)額外增加藥劑的黏度。濃度、溫度和黏度之間的獨(dú)特關(guān)系為注射裝置提出了一系列特殊要求。皮下注射器的常見問題包括需要足夠的力量噴射高粘度藥劑以及注射時(shí)間過長(zhǎng)?！?
器械可以替代注射針
美國(guó)加州圣荷塞的這家公司的Ranipill是一個(gè)口服膠囊，它可以保護(hù)藥物直至送入小腸，Ranipill有一些小針頭，一旦攝入后，藥物即通過這些小針將藥物注入腸壁，進(jìn)入血液，然后這些針會(huì)自然地溶解。
Rani Therapeutics公司近來籌集了5,300萬美元，自2012年從incube實(shí)驗(yàn)室分離出來以來,總共帶來了1.42億美元。新的投資者中包括金賽藥業(yè)公司（Genescience Pharmaceuticals), 一家頂級(jí)的生物制藥公司，博薩公司（bossa ventures）和國(guó)泰創(chuàng)投公司。
這些投資者結(jié)合了gv, alphabet 公司的投資部門、諾華、阿斯利康(astrazeneca)、平安風(fēng)險(xiǎn)投資(ping an ventures)、風(fēng)險(xiǎn)投資公司(virtus ventures)的投資子公司，以及此前投資該公司的其他投資者。這輪融資將用于幫助制造Ranipill，和讓這一技術(shù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
?CEO和創(chuàng)始人Mir Imran說，公司將與FDA定期溝通，為即將到來的臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。
?Imran告訴MD+DI，“這種丸藥是器械與藥物的組合。監(jiān)管者，如公司，如我們這樣，要解決兩個(gè)基本問題，一是關(guān)于病人的安全問題，二是有效性問題?！?他指出，這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)該能與任何藥物一起工作。Imran說：“簡(jiǎn)單的回答是，我們嘗試過了，差不多所有的藥都可以。迄今為止，我們已經(jīng)試過了6種藥，包括抗體和多肽蛋白質(zhì)。所以，沒有理由認(rèn)為它不應(yīng)適用于其它任何藥物。”如果Imran的公司設(shè)法獲得了FDA的批準(zhǔn)，則該器械可能有潛力改變藥物提供的范式和遠(yuǎn)離討厭的針刺法。
早些時(shí)候，Portal Instruments公司工程高級(jí)主管Andrew Coats在pharmapack 2018發(fā)布會(huì)上以“無針注射：采用下一代技術(shù)的考慮因素”為題談到了替代針頭的好處。一些公司已經(jīng)開始開發(fā)無針技術(shù)。例如，費(fèi)城velano vascular公司發(fā)明了無針頭抽血裝置，該裝置將減少兒科病人的針扎，而插入病人無所不在的靜脈。可能放棄針扎的最受歡迎的器械之一是雅培公司的FreeStyle Libre快速血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以讓病人測(cè)量他們的血糖水平而無需針刺手指和測(cè)試條。雅培的器械于去年9月獲得FDA的批準(zhǔn)。
結(jié) 語
近20年來，隨著許多關(guān)鍵技術(shù)得到解決，例如裝量差異、無菌技術(shù)、器械加工技術(shù)等取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，無針注射給藥系統(tǒng)被認(rèn)為是最有前景的新型給藥系統(tǒng)之一。無針注射系統(tǒng)可廣泛用于諸如疫苗的大量人群接種、需自我注射的糖尿病患者、突發(fā)事件中快速實(shí)施預(yù)防與治療、動(dòng)物免疫、兒童無痛注射等方面的新醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)，因此，無針注射系統(tǒng)是一項(xiàng)臨床意義重大、應(yīng)用前景廣闊的醫(yī)藥新技術(shù)。相信不久的將來，無針注射技術(shù)必將引發(fā)皮下注射領(lǐng)域的一場(chǎng)革命。